9月6日，BioMarin公司(纳斯达克代码:BMRN)宣布FDA暂停了该公司治疗苯丙酮尿症（PKU）基因疗法BMN307的 I/II期临床研究。BMN307是一种以AAV5为载体的基因疗法，其搭载的目的基因可表达功能正常的苯丙氨酸羟化酶（PAH），通过将PAH基因递送到肝细胞，肝细胞可作为产生功能正常的PHA的“工厂”，最终使PKU患者的血液苯丙氨酸（Phe）浓度正常化。
此临床试验暂停是基于一项临床前非GLP药理学研究的新数据，该研究旨在了解BMN307药效活性在带有两个种突变（一种突变是敲除了PAH基因，另一种突变则可以使小鼠出现免疫缺陷。）的小鼠中的持久性，这两个突变可能使小鼠易患恶性肿瘤。此外，上述临床前动物实验采用了高剂量的给药（2e14 vg/kg），较高剂量的AAV给药确实存在较高的毒性风险。但公司进行的 I/II期临床试验采用的剂量为较低剂量（2e13 vg/kg、6e13 vg/kg）。由于AAV整合导致的癌症尚未在大型动物或人类中观察到，因此，临床前啮齿动物研究的临床意义尚未确定。
BioMarin公司全球研发总裁汉克·富克斯博士表示：“已经有3000多名患者接受了该基因治疗，目前还没有出现癌症的报告。认识到这个问题的复杂性，正如本周FDA的讨论中所强调的，在使用其他AAV载体的小鼠中观察到了整合诱变和由此产生的肿瘤形成，因此，我们计划调查这些发现。对于已经接受较低剂量载体治疗的这些患者，BioMarin将继续仔细评估和监测他们的健康。”苯丙酮尿症（PKU）是一种常见的氨基酸代谢病，是由于苯丙氨酸（PA）代谢途径中的酶缺陷，使得苯丙氨酸不能转变成为酪氨酸，导致苯丙氨酸及其酮酸蓄积，并从尿中大量排出。本病在遗传性氨基酸代谢缺陷疾病中比较常见，其遗传方式为常染色体隐性遗传。临床表现不均一，主要临床特征为智力低下、精神神经症状、湿疹、皮肤抓痕征及色素脱失和鼠气味等、脑电图异常。目前，应对PKU的办法主要是严格的饮食控制，患者需要接受严格的Phe限制，辅以低蛋白改性食品和无Phe医疗食品。然而现实中大多数患者很难坚持终身的饮食限制。参考资料：
https://www.biomarin.com
https://seekingalpha.com
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